Nuevo tratamiento para el Alzheimer

Tratamiento Alzheimer

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Polémica aprobación por parte de la FDA del primer fármaco para la Enfermedad de Alzheimer en 20 años

El Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que causa deficiencias progresivas en la memoria, el lenguaje y el pensamiento, con la eventual pérdida de la capacidad para realizar actividades sociales y funcionales en la vida diaria. En general, la supervivencia promedio es de 4 a 8 años después de su diagnóstico. Existe una necesidad médica urgente e insatisfecha de tratamientos efectivos que retrasen, detengan, reviertan, prevengan o curen la enfermedad.

Aducanumab-avwa (IND 106230) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma 1 (IgG1) humana recombinante, fabricado por la compañía Biogen y dirigido a formas agregadas solubles e insolubles de péptido beta amiloide (Aβ). Los depósitos extracelulares de Aβ, denominados placas amiloides, son una de las características patológicas de la EA, junto con los agregados intracelulares de proteína tau hiperfosforilada en forma de ovillos neurofibrilares. Se ha propuesto que la acumulación de Aβ en el cerebro es el principal impulsor del proceso de la enfermedad y precede a la acumulación patológica de proteína tau hiperfosforilada y degeneración neuronal.

La biotecnológica Biogen presentó a la FDA la solicitud de evaluación acelerada de su terapia biológica (BLA, del inglés Biologics License Application) a fecha 7 de julio de 2020, y recibió la aprobación el día 6 de julio de 2021.  Esta decisión ha hecho que la Agencia americana se lleve un aluvión de críticas fundamentadas en la inconsistencia de los resultados de los ensayos clínicos presentados, lo cual ha tenido como consecuencia la dimisión de varios de los consejeros externos de la FDA tras la votación.

Fuente: revisión clínica hecha por la FDA en la que se fundamentó la toma de la decisión

Según informes de evaluadores externos de la FDA, existen discordancias en los resultados de los estudios 301 y 302 que no dejan clara la eficacia del aducanumab en el tratamiento de la EA.

Los consejeros de la FDA afirmaron que el ensayo clínico 301 es un estudio negativo que no contribuye a la evidencia de la eficacia clínica del aducanumab, sin embargo, la FDA argumenta que sus resultados pueden ser complementarios a los del estudio 302, el cual tuvo un fin prematuro.

Ante el hecho de la temprana finalización del ensayo clínico 302 la FDA consideró que los datos, aún así, eran lo suficientemente interpretables y capaces de dar evidencia de la eficacia del medicamento. La Agencia americana calificó a este estudio como “robusto y excepcionalmente persuasivo que otorga la evidencia primaria suficiente como para apoyar a la aprobación del fármaco”.

Con respecto a la concesión de la evaluación acelerada por la Agencia americana se señaló que:

«…EL EFECTO DEPENDIENTE DEL TIEMPO Y DE LA DOSIS  CUMPLEN CON EL ESTÁNDAR DE EVIDENCIA SUSTANCIAL DE EFECTIVIDAD»
«…LA EVIDENCIA QUE RESPALDA EL BENEFICIO CLÍNICO ES FUERTE, PERO ESTÁ ASOCIADA A LA INCERTIDUMBRE RESIDUAL TRANSMITIDA POR LOS RESULTADOS DEL PUNTO FINAL DEL ESTUDIO 301 (Y LA CONTRIBUCIÓN ASOCIADA DE ESOS RESULTADOS A LA TERMINACIÓN PREMATURA DE AMBOS ESTUDIOS)»

En la votación realizada sobre la concesión, de la autorización se obtuvieron un total de 6 votos a favor, 15 votos en contra, y 12 votos en blanco, dividiéndose éstos en preguntas como:

    • ¿El Estudio 302, visto de forma independiente y sin tener en cuenta el Estudio 301, proporcionar pruebas sólidas que respalden la eficacia de aducanumab para la tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? Esta pregunta obtuvo un total de un voto a favor, 8 en contra y 2 en blanco.
    • ¿El estudio 103 proporciona evidencia de apoyo de la efectividad de aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? Esta pregunta obtuvo 0 votos a favor, 7 en contra y 4 en blanco.
    • ¿Ha presentado el solicitante pruebas sólidas de un efecto farmacodinámico sobre la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer? En esta pregunta se obtuvieron 5 votos a favor, 0 en contra y 6 en blanco.
    • ¿Considera el estudio 302 como evidencia principal de la eficacia de aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? En esta pregunta se obtuvieron 6 votos a favor, 15 en contra y 12 en blanco.

Fuente: una comparación de aducanumab con otros mAbs muestra que mientras que los últimos mAb se dirigieron en gran medida contra la región del extremo amino de la péptido Aβ y solo reconocieron monómeros, aducanumab se dirigió contra un epítopo conformacional que se encuentra únicamente en los oligómeros del péptido Aβ tóxico.

La FDA ha adjuntado en la carta en la que notificaban a Biogen la concesión de la autorización, un punto adicional que indica que deben realizar un ensayo clínico aleatorizado y controlado con el Gold Standard que ellos consideren siguiendo las siguientes fechas: 

    • Enviar el borrador del protocolo – 10/2021
    • Enviar el protocolo final – 08/2022
    • Haber finalizado el ensayo clínico – 08/2029
    • Enviar el informe final de ensayo – 02/2030

En la carta, la FDA les avisa de que:

«SI LOS ENSAYOS CLÍNICOS POSTERIORES A LA COMERCIALIZACIÓN NO LOGRAN VERIFICAR EL BENEFICIO CLÍNICO O NO SE LLEVAN A CABO CON LA DEBIDA DILIGENCIA, SE PODRÁ RETIRAR ESTA APROBACIÓN»

Desde el otro lado del charco, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha desaconsejado a los países miembros la autorización del aducanumab. Habrá que esperar a los resultados del ensayo clínico impuesto por la FDA, y a los informes de farmacovigilancia que se vayan emitiendo, para saber si la EMA se retractará, o no, de su decisión sobre la autorización de aducanumab en los países de los Estados miembros de la Unión Europea.

Para cualquier duda relacionada con este post puedes escribirnos aquí.

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Ensayos clínicos N-of-1

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El diseño de ensayos clínicos es un mundo muy complejo que requiere de personal altamente cualificado para poder elegir la mejor estrategia posible. La Medicina Basada en la Evidencia (MBE) se centra en tres pilares fundamentales, que son el juicio clínico, la evidencia científica, y la preferencia del paciente.

Según la MBE, el modelo de máxima evidencia en investigación clínica es el ensayo clínico aleatorizado (ECA), pero tiene algunos problemas. En este tipo de ensayos existe una determinada variabilidad interindividual que no permite conocer cuál es el tratamiento que mejor le puede venir a un paciente determinado. Por ello, surgieron los ensayos conocidos como N-of-1, con el objetivo de conocer cuál será el mejor tratamiento para un paciente, con una patología concreta a tratar.

Los ensayos N-of-1 fueron propuestos por primera vez en 1953 por Hogben y Sim, y consisten en administrar a un mismo paciente diferentes medicamentos y/o placebos, alternando con ciclos de lavado. Este tipo de ensayos están recomendados cuando exista un elevado nivel de incertidumbre en la efectividad comparativa entre dos tratamiento para un cierto paciente. Esta incertidumbre puede venir de diferentes fuentes:

    • No haber realizado un ECA.
    • Existencia de un conflicto entre la evidencia existente.
    • Evidencia cuestionable por el paciente.
    • Heterogeneidad de los efectos del tratamiento (HTE) no predecible con factores pronósticos.

Debido a que en este tipo de ensayos se testarán diferentes terapias y/o placebos en un mismo paciente, se requiere que su patología sea crónica, y estable (o de lenta progresión).

En el año 2015, se realizó un ensayo clínico en hipertensión pulmonar en el que no se sabía si a un paciente le daría mejor respuesta un antagonista del receptor de endotelinas, o un inhibidor de la fosfodiesterasa V. Por ello, el Brigham and Women’s Hospital de Boston realizó un ensayo N-of-1 sobre dicho paciente siguiendo un esquema A-B-C, donde A era el placebo, B era el antagonista del receptor de endotelinas, y C era el inhibidor de la fosfodiesterasa V, teniendo como variable no controlada la variación del volumen de oxígeno.

Diseño de un Ensayo Clínico N-of-1. Building the Case for Novel Clinical Trials in Pulmonary Arterial Hypertension.

Para poder desarrollar este tipo de ensayos, debido al cambio de terapias que se generan en el mismo paciente, es necesario que el efecto se establezca rápidamente, y que el periodo de lavado también sea rápido.

Algunos de los beneficios que conlleva el uso de este tipo de ensayos clínicos consisten en que los pacientes se sienten mucho más cómodos a la hora de recibir el tratamiento porque saben que el clínico elegirá el que más resultados genere en su propio cuerpo. Además, los médicos se desarrollan dentro del ámbito de la generación de datos basados en la MBE, y les motiva a participar en ensayos clínicos posteriores. Por otro lado, los datos generados serán de interés para la práctica clínica habitual, haciendo que el clínico pueda tomar decisiones sobre tratamiento con una mayor seguridad. 

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